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万象城官网科普|提问：谷胱甘肽还能资助治疗肝豆状核变性？
▼内容转载自《万象城官网汇》微信民众号推文
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肝豆状核变性又称威尔逊病(Wilson's disease)属于常染色体隐性遗传疾病 ，是稀有病中的“常见病”。该疾病是由铜转运ATP酶（ATP7B）功效缺陷导致的 ，会造成胆道排铜障碍 ，最终大宗铜蓄积于肝、脑、肾和角膜等组织脏器。因此患者会泛起肝脏损害、神经精神体现、肾脏损害、骨枢纽病及角膜色素环（Kayser-Fleischer ring ，K-F环）等体现。
流行病学
全球ATP7B突变基因携带者为1/90 ，Wilson病患病率约0.25/10000-4/10000 ，由于临床上Wilson病患者极易被误诊或漏诊 ，因此该患病率可能较真实情况偏低。
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肝豆状核变性可发病于任何年龄段 ，最常爆发在5岁至35岁之间 ，小于10岁的患者多以肝脏症状首发。研究显示 ，体现为神经精神系统症状的患者中 ，男性多见 ；体现为肝脏症状的患者中 ，女性多见。
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发病机制
食物中的铜通过门静脉运输 ，最终进入到维持全身铜平衡的器官-肝脏中 ，由于铜转运ATP酶功效障碍导致胆道铜排泄障碍 ，肝脏中的铜逐渐积累。当肝脏贮存铜的能力耗尽时 ，过量的非铜蓝卵白铜进入系统循环 ，沉积在种种器官中 ，爆发肝外铜毒性。
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铜(Cu)毒性对各器官的影响
来源：Nature Reviews Disease Primers article: Wilson disease
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临床体现及诊断
以肝脏受累为主要体现的Wilson病患者发病相对较早（>2岁就可能发�。� ，神经系统病变常较肝病晚10年泛起（通常>15岁）。很大一部分无症状患者是由于转氨酶水平升高而意外确诊的 ，或者是在家庭筛查历程中确诊的。
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肝脏受累主要体现为血清转氨酶水平升高以及相关症状 ，如肝肿大、门脉高压、食管静脉曲张等 ；神经系统症状可以泛起如震颤、肌张力障碍、舞蹈障碍、流口水、吞咽困难或构音障碍的症状 ；除此以外患者还可能泛起K-F环、葵花样白内障、溶血性贫血等症状。
Wilson病患者一般通过铜代谢相关生化检查、裂隙灯检查角膜K-F环、血尿通例、肝功检测、基因筛查及影像学进行检测诊断。
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药物治疗
针对Wilson病治疗的焦点是增进铜的排出和减少铜的吸收 ，增进铜排出的药物主要有D-青霉胺、二巯丙磺酸钠和二巯丁二酸 ；减少铜吸收的药物包括锌剂和四硫代钼酸铵 ；关于肝损伤的患者 ，还需护肝治疗。
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D-青霉胺可通过巯基螯合铜 ，增进铜从尿排泄 ，也可诱导肝细胞金属硫卵白的爆发 ，与铜结合后可减轻铜的肝毒性 ，是目前治疗Wilson病最常用的药物。但D-青霉胺不良反应较多 ，� ；岱浩鸸舴从吧鲈嗨鹕� ，目前在欧美国家已使用曲恩汀替代 ，但曲恩汀在我国尚未上市。
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锌剂可诱导肠黏膜细胞爆发金属硫卵白 ，金属硫卵白对铜的亲协力强 ，易于与肠黏膜细胞内的铜结合 ，同时可以逆转Wilson病患者体内氧化型与还原型谷胱甘肽的失衡。
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凭据2022年9月美国肝病学会宣布的最新版Wilson病诊断和治疗指导意见：所有新确诊Wilson病的患者均应该启动终生药物治疗 ；症状性Wilson病患者的初始治疗应该包括一种螯合剂 ；无症状患者的治疗可以用螯合剂或锌剂。
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谷胱甘肽对治疗肝豆状核变性的资助
外洋有研究发明 ，铜与谷胱甘肽在镁盐及ATP的催化下可在体外合成铜蓝卵白 ，这为谷胱甘肽治疗肝豆状核变性提供了理论基础。
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谷胱甘肽主要由人体肝脏合成 ，是细胞内最重要的非卵白巯基化合物 ，含巯基极为富厚 ，具有抑制细胞凋亡 ，活性氧化还原系统 ，调理机体免疫功效等作用。
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在肝豆状核变性治疗中谷胱甘肽可以络合细胞中的铜 ，并将其转移到金属硫卵白（MT）中贮存 ，同时避免MT中半胱氨酸残基的氧化 ，使更多MT半胱氨酸残基仅用于金属螯合。除以上作用之外 ，谷胱甘肽还可以治疗肝豆状核变性引起的肝脏损伤。
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来源：The role of glutathione in copper metabolism and toxicity
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海内以谷胱甘肽、D-青霉胺、二巯丁二酸作为比照治疗Wilson病 ，3个药物的有效率相当 ，而谷胱甘肽的不良反应爆发率远少于二巯丁二酸和D-青霉胺。
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饮食注意及预后
关于Wilson病患者患者日常应该制止摄入含高浓度铜的食物 ，如：动物内脏、豆类、贝壳类、坚果、巧克力、鸭鹅肉等 ，不必铜制的餐具及用具。如果日常饮用的是井水或通过铜管运输的水 ，应检查其含铜量 ，如果水的铜含量高 ，建议使用净水系统。
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Wilson病患者需要进行恒久规范的限铜抗铜治疗 ，作为少数可治的神经遗传病之一 ，经过恒久规范的排铜治疗或肝移植治疗 ，Wilson病患者的寿命可大幅延长 ；如果不遵医嘱、随意服药或自行中止治疗 ，很可能会泛起疾病进展 ，并可能在短期内爆发终末期肝病或严重的神经系统并发症 ，甚至导致死亡。
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参考文献：
1.中国肝豆状核变性诊治指南（2021年版）
2.肝豆状核变性诊疗指南（2022年版）
3.贾继东,欧晓娟等.《2022年美国肝病学会实践指导：肝豆状核变性的诊断和治疗》意见要点[J],临床肝胆病杂志,2022,38(12):2709-2711.
4.Anna Jopowicz,Beata Tarnacka.Neurological Wilson’s Disease Signs—Hepatic Encephalopathy or Copper T oxicosis? Diagnostics (Basel).2023,13,893.
5.张波,杨雄杰等.谷胱甘肽片治疗肝豆状核变性的临床研究[J],中国新药与临床杂志,2011,30(3):199-202.
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7.Freedman JH, et al.The role of glutathione in copper metabolism and toxicity. J Biol Chem. 1989.
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